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Designs spéciaux, base de données et pharmacoépidémiologie
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Université de Montpellier
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Pavela Danailova
Designs spéciaux, études sur données de
santé collectées en « routine »,
pharmaco-épidémiologie
- Luc Delcourt UE BMQ 20/10/
- I – Designs spéciaux..................................................................................................................... Sommaire
- 1 – Essais randomisés de non-infériorité.................................................................................................
- Introduction.............................................................................................................................................
- A) Justification..........................................................................................................................................
- B) Hypothèses statistiques.......................................................................................................................
- C) Seuil de non-infériorité........................................................................................................................
- D) Choix du seuil de non-infériorité.........................................................................................................
- E) NSN......................................................................................................................................................
- F) Biais spécifiques...................................................................................................................................
- G) Méthodologie pour éviter les biais......................................................................................................
- H) Transformation a posteriori d’un essai de non-infériorité en essai de supériorité..............................
- 2 – Essais randomisés en crossing over...................................................................................................
- Introduction.............................................................................................................................................
- A) Avantages............................................................................................................................................
- B) Contraintes et limites...........................................................................................................................
- C) Organes doubles..................................................................................................................................
- D) Exemples.............................................................................................................................................
- E) Points clés à vérifier...........................................................................................................................
- 3 – Étude cas-témoins nichées dans une cohorte ( nested case-control study ).......................................
- Introduction...........................................................................................................................................
- A) Intérêt................................................................................................................................................
- B) Exemple.............................................................................................................................................
- 1 – Essais randomisés de non-infériorité.................................................................................................
- Luc Delcourt UE BMQ 20/10/
- II – Étude sur bases de données de santé collectées « en routine »............................................ Pavela Danailova
- 1 – De quoi parle-t-on ?.........................................................................................................................
- A) Exemple de base de données médico-administratives......................................................................
- B) Disponibilité des données, gain de temps, d’argent et profondeur de l’historique...........................
- C) Design d’étude possible.....................................................................................................................
- D) Exemple sujet ECNi............................................................................................................................
- 2 – Problème de sélection.....................................................................................................................
- 3 – Validité des informations et mesures..............................................................................................
- A) Données secondaires administratives...............................................................................................
- B) Certaines informations sont mesurée de façon +/- précise et fiable.................................................
- C) Mesure des pathologies dans les bases de données de santé collectées « en routine »...................
- D) Validité des diagnostiques et de leur codage....................................................................................
- 4 – Biais de confusion...........................................................................................................................
- 5 – Analyses statistiques.......................................................................................................................
- A) Taille de l’échantillon : exposition rare, interaction...........................................................................
- B) Significativité clinique / significativité statistique..............................................................................
- 6 – LCA en pratique (résumé à savoir +++)............................................................................................
- 1 – De quoi parle-t-on ?.........................................................................................................................
- III – Pharmaco-épidémiologie....................................................................................................
- 1 – Études pharmaco-épidémiologiques...............................................................................................
- 2 – Exemple d’étude sur l’utilisation des médicaments.........................................................................
- 3 – Exemple d’étude sur l’efficacité clinique (effectiveness)..................................................................
- 4 – Exemple d’étude sur le risque d’effet indésirable +++......................................................................
- 5 – Études pharmaco-épidémiologiques : points-clés à vérifier.............................................................
pharmaco-épidémiologie
Une des difficultés est de juger si ses avantages sont suffisants (quelle réduction de fréquence des effets indésirables, quel gain de cout sont nécessaires ?) pour compenser la perte potentielle d’efficacité consentie.
B) Hypothèses statistiques.......................................................................................................................
An niveau statistique on veut montrer que la différence existante est inférieure à un seuil préalablement fixé (seuil de non-infériorité = perte d’efficacité qu’on peut consentir de perdre au regard des avantages escomptés du nouveau traitement). On accepte que le nouveau traitement fasse un peu moins bien que celui de référence mais la différence d’efficacité (Δ) ne doit pas être supérieure à un seuil établi (Δni). Dans ce cas l'hypothèse H0 est la différence supérieure ou égale au seuil de non-infériorité ce qui veut dire que la différence d'efficacité entre le traitement innovant et le traitement de référence est trop importante pour qu'on puisse considérer qu'il y a une non-infériorité. L'hypothèse H1 représente la différence qui est inférieure au seuil de non-infériorité et ça c'est l'hypothèse qu'on veut mettre en évidence. En recherche clinique on peut exprimer la différence Δ sous forme absolue (RAR) ou relative (RR).
C) Seuil de non-infériorité........................................................................................................................
1) Interprétation avec le RAR
Un schéma pour expliquer ce qu'on vient de dire. Imaginons que le critère du jugement de cet essai de non-infériorité est le décès. On va alors mesurer la mortalité dans chacun des groupes et on va mesurer la différence entre les groupes par la différence absolue RAR (la différence de taux de décès du nouveau traitement et le taux de décès du traitement de référence = la différence de mortalité). Si le nouveau traitement est PLUS efficace on aura une différence absolue qui va être inférieure à 0 (cas de figure A). Ce qui veut dire que la différence entre le nouveau traitement et celui de référence est inférieure à 0 dans son intégralité. Pour que ça soit significativement inférieur à 0, il faut que l'IC (représenté par les barres autour de la lettre) soit entièrement inférieur à 0 (la borne supérieure de l'IC soit inférieure à 0). Sur le schéma la ligne pointillée représentant le delta marque le seuil de non-infériorité. On voit que cette ligne est supérieure à 0. Alors l'espace qui se trouve entre 0 et le delta représente la perte d'efficacité consentie pour considérer que le traitement peut être non inférieur. La décision de non-infériorité se prend en comparant la borne supérieure de l’IC de la différence avec le seuil de non-infériorité choisi : Si borne sup de l’IC < seuil : conclusion de non-infériorité Si borne sup de l’IC > seuil : pas de conclusion de non-infériorité Dans les situations BCD on considère qu'il y a une non-infériorité.
pharmaco-épidémiologie
Exemple : Un essai qui évalue l'efficacité et la sécurité d'emplois des bypass gastriques. L'avantage du nouveau traitement, c'est qu'il est plus facile à faire avec moins de risques. Avec l'hypothèse statistique, on va essayer de mesurer une différence entre ces deux procédures sur un critère de jugement qui est le pourcentage de perte d'excès de BMI (BMI > 25). Alors notre seuil d'infériorité et fixé à 7%. On considère que le nouveau traitement est non inférieur si la différence entre les deux procédures est inférieure à 7%. Après nos calculs on trouve un IC qui comprend la valeur 0 (donc on ne peut pas conclure la supériorité) mais la borne supérieure (2,6%) est inférieure au seuil de non-infériorité (7%). Alors on peut conclure la non-infériorité du nouveau traitement. Les résultats dans l'exemple sont présentés sous forme de différence absolue de risque (RAR = une différence arithmétique).
2) Interprétation avec le RR
On peut présenter les résultats avec des RR, c’est ce qui est le plus fréquemment rencontré. On a vu que le RAR s'interprète par rapport à 0 mais le RR s'interprète par rapport à 1. Donc ici le seuil de non-infériorité sera supérieur à 1. Si le nouveau traitement est PLUS efficace on aura une différence absolue qui va être inférieure à 1, la borne supérieure de l'IC doit être inférieure à 1.
La décision de non-infériorité se prendra également en comparant la borne supérieure de l’IC du RR avec le seuil de non infériorité choisi (sur le schéma il est représenté par la ligne rouge pointillée) : Si borne sup de l’IC < seuil : conclusion de non-infériorité Si borne sup de l’IC > seuil : pas de conclusion de non-infériorité
D) Choix du seuil de non-infériorité.........................................................................................................
Le seuil conditionne le NSN : plus il est proche de 1 (pour le RR), plus le NSN est grand. Ce n'est pas réaliste de prendre un seuil très petit parce qu’on aura besoin d'un NSN très élevé. À contrario il faut faire attention à ne pas choisir un NSN non suffisamment élevé pour démontrer la non-infériorité. Même si un essai conclut statistiquement à la non-infériorité, on peut rejeter cette conclusion si on considère que le seuil utilisé est trop tolérant avec un NSN petit (pas possible en essai de supériorité). Le choix du seuil dépend de la pathologie, du critère de jugement, des avantages du nouveau traitement (si l'avantage est très important on va peut-être accepter de perdre un peu plus d'efficacité). Le seuil choisi doit être issu d’un raisonnement à la fois clinique et statistique.
pharmaco-épidémiologie
G) Méthodologie pour éviter les biais......................................................................................................
Pour être capable de conclure avec confiance les résultats des essais de non-infériorité il faut bien sûr que la qualité épidémiologie soit maximale. Pour assurer cette qualité, on doit : Mener un essai contrôlé randomisé en double aveugle Éviter tout ce qui diminue la différence car favorise le rejet de H0 : o Éviter tout ce qui diminuerait l’efficacité du traitement de référence : données bibliographiques valides, administration correcte du traitement (dose, voie d'administration), choix des patients, efficacité optimale, observance optimale o Éviter tout ce qui augmenterait l’efficacité du nouveau traitement : traitement concomitant o Minimiser les perdus de vue, écarts au protocole, et arrêts prématurés du traitement (<10%)
H) Transformation a posteriori d’un essai de non-infériorité en essai de supériorité..............................
non-infériorité en essai de supériorité
À partir de ces essais, on peut parfois conclure à la supériorité de l'effet du nouveau traitement et à postériori, on peut de modifier l'essai de non-infériorité en essai de supériorité à certaines conditions : Essai planifié et mené selon la méthodologie requise pour les essais de non-infériorité Les valeurs du petit p pour l’hypothèse de supériorité sont présentées et cohérentes avec celles de la non infériorité : o Alpha 5% bilatéral pour l’essai de supériorité o Alpha 2,5% unilatéral pour l’IC de non-infériorité On insiste sur les résultats des analyses en ITT
Ces conditions peuvent être atteintes car les contraintes méthodologiques d’un essai de supériorité sont moins strictes que celles d’un essai de non-infériorité.
/!\ L’inverse (la transformation a posteriori d’un essai de supériorité en non infériorité) ne se fait pas parce que la méthodologie requise par un essai de non infériorité est plus contraignante que celle d’un essai de supériorité !!!
pharmaco-épidémiologie
2 – Essais randomisés en crossing over
Introduction.............................................................................................................................................
Dans un essai en cross-over (ou « croisé »), tous les patients reçoivent tous les traitements administrés à des périodes successives dont l’ordre d’administration est randomisé. Alors on peut dire que le sujet est son propre témoin (comparaison intra-individuelle) :
On a une population qu'on va randomiser en 2 groupes A et B. Le groupe A va recevoir le traitement X pendant une première période. Après cette période on va avoir une période pendant laquelle le patient ne sera pas traité (le période de wash out). Puis pendant le deuxième période on va administrer au groupe A le traitement Y. On fait la même chose dans le groupe B mais cette fois on va changer l'ordre des traitements. À la fin de chaque période on va mesurer le critère de jugement, ce qui nous donnera la possibilité de comparer les deux traitements chez un même individus.
A) Justification..........................................................................................................................................
Les avantages qui proviennent du fait que le sujet est son propre témoin sont : La diminution de la variabilité intergroupe ce qui augmente la comparabilité Un essai plus puissant que l’essai à bras parallèles à effectifs égaux Le NSN est moindre que dans un essai à bras parallèles (1 sujet compte au minimum pour 2 sujets dans un essai en groupes parallèles)
B) Contraintes et limites...........................................................................................................................
Il y a également des contraintes et limites liés à ces essais. On ne peut pas faire des essais en cross-over pour tout parce que le critère de jugement doit être intermédiaire (ex : tension artérielle, glycémie, ...). C'est à dire qu'entre la période 1 et la période 2 il faut que le patient revienne à un niveau de base et le critère de jugement doit également revenir à un niveau de base. On ne peut donc pas étudier le décès, la survenue d’un événement permanent ou la guérison. L’effet du traitement doit être rapide et réversible tout comme l'apparition de l’efficacité et la disparition des effets doivent être rapide. On a besoin d'une maladie stable, chronique, sans poussées et qui ne doit pas guérir spontanément.
pharmaco-épidémiologie
E) Points clés à vérifier...........................................................................................................................
Pathologie chronique et stable Wash out doit permettre un retour à l’état-initial entre les deux périodes Prise en compte d’un effet de report (carry over) Prise en compte d’un effet période Analyses en ITT (avec Diagramme de Flux)
3 – Étude cas-témoins nichées dans une cohorte ( nested case- control study )
Introduction
Voici une représentation d'une cohorte. Sur le temps de suivi chaque ligne représente un patient. La longueur de la ligne montre la durée de suivi des patients. À partir des données de cohorte on va faire un étude cas témoin en prenant les cas (boule noire) survenu pendant la cohorte et les témoins (carré noir). Pour chaque cas on doit avoir un témoin qui a la même durée de suivi que le cas. L'intérêt de l'étude cas témoin nichées dans une cohorte, c'est qu'on garde les avantages de la cohorte mais on va contrôler les estimations sur la durée de suivi.
A) Avantages............................................................................................................................................
1) Justification d’utilisation (par rapport à
la cohorte sous-jacente)
Permet de diminuer le coût de l’étude (par rapport à une cohorte entière), en minimisant le nombre de sujets chez qui une information couteuse (en temps ou en argent) est à récupérer. Permet de disposer d’un même temps de recul (temps de suivi) pour la mesure d’une exposition cumulée entre les cas et les témoins
pharmaco-épidémiologie
2) Avantages méthodologiques
Les informations ont généralement été recueillies avant la survenue de la maladie (prospectivement). Ce design évite donc les biais de classement potentiellement différentiels liés au recueil rétrospectif de l’exposition pas de biais de mémorisation, pas de biais de classement différentiel! Les témoins sont issus de la même population que les cas... Ce design évite les biais de sélection lors du choix des témoins. En fonction du type d'étude épidémiologique on dit généralement que l'étude de cohorte a un meilleur niveau de preuve que l'étude cas témoin. Alors l'étude de cas témoin nichées dans une cohorte a un niveau de preuve équivalent à l'étude de cohorte parce qu’on a ce recueil prospectif qui fait qu'on a moins de biais. Avec les résultats de la cohorte (l'incidence) on peut parfois estimer des RR.
B) Exemple.............................................................................................................................................
Étude sur le rôle de supplémentation en vitamine D et le risque de pré-eclampsie. On a une cohorte de patientes enceintes et celle qui ont fait une pré-eclampsie sont considérées comme des cas et on a tiré au sort des témoins. Après on a mesuré la supplémentation en vitamine D des cas et des témoins pour voir si cela avait une incidence. On a observé une différence significative et on en a conclu que la supplémentation en vitamine D augmentait le risque de pré-eclampsie.
pharmaco-épidémiologie
sécurité sociale et presque exhaustive de la population française donc on peut faire des études sur 50 millions de patient. Cela pose plusieurs problèmes : - Le traitement d’une telle quantité de données est parfois compliqué. - Au niveau éthique, il faut que ces données soient complétements anonymes. Remarque : le système de santé, les procédures administratives et les modalités de facturation sont trèsdifférents entre chaque pays (et parfois même au sein de chaque pays selon régime, ou région). Données disponibles différentes selon pays. La validité et l’interprétation des données sera donc différentes selon le pays. Par exemple aux USA, l’assurance maladie est quelque chose de privé ce qui peut entrainer des biais de sélection avec des sujets plutôt riches à différencier des bases en fonction de Medicaid/Medicare qui sont des aides pour les personnes les plus démunies ce qui peut entrainer des biais de sélection avec des sujets plutôt pauvres. Il faudra donc faire attention à ce que la base de données soit représentatif de la population.
B) Disponibilité des données, gain de temps, d’argent et profondeur de l’historique...........................
d’argent et profondeur de l’historique
On a donc ces données déjà collectées avec parfois un suivi longitudinal assez long (important pour les temps de latence de certaines expositions, long ++, notamment tout ce qui est cancérigène) par exemple en France le PMSI nous donne accès à des données jusqu’à 2005/2006. Ces données sont rapidement accessibles (relativement car il faut avoir accès à l’infrastructure et avec les autorisations mais beaucoup plus facile que le recueil manuel des données). La disponibilité des données informatisées est de plus en plus importante avec une augmentation des moyen techniques pour les recueillir (IA, texte libre, courrier...) et faire travailler des algorithmes pour sortir les données qui nous intéressent. On peut effectuer des chainages de ces données entre elles et avec d’autres données (cohorte classique) +/- grâce à un identifiant patient unique.
C) Design d’étude possible.....................................................................................................................
Ces données vont ici être utilisées dans une finalité de recherche épidémiologique descriptive ou analytique avec des designs d’études observationnelles : Études longitudinales historiques parfois qualifiées de « cohortes historiques » ou « cohortes rétrospectives » qui semble paradoxal mais là on se situe à la fin de la cohorte et on va rétrospectivement récupérer ces données. Études cas-témoins nichées dans des cohortes historiques où l’on va sortir des cas et des témoins pour limiter le nombre de données à analyser lorsqu’il y en a trop.
Ces études ont la même approche de lecture critique que pour les designs d’études observationnelles classiques, mais avec certaines particularités détaillées dans la suite du cours.
Remarque : la grille de lecture « REPORT » (spécial à ces études) est basée sur la grille « STROBE » avec quelques particularités.
pharmaco-épidémiologie
D) Exemple sujet ECNi............................................................................................................................
Dans les méthodes ont voit 627000 grossesses étudiés à partir d’une base de données suédoises.
Encore en Suède, il y a 116000 patients étudiés dans cette cohorte
Étude faite sur 5,4 millions de femmes sur la base de données de l’assurance maladie qui donne des résultats très puissants.
pharmaco-épidémiologie
Selon les pays, on n’a pas l’éducation, le revenu, la profession, tabac, poids, ... de nos patients (ce qui est très importants notamment dans les études sur le cancer). On est donc embêtés par la qualité de certaines informations.
C) Mesure des pathologies dans les bases de données de santé collectées « en routine »...................
données de santé collectées « en routine »
La qualité de l’information va énormément varier selon la pathologie, la base de données, sa finalité et le mode de recueil des informations : Certaines études se basent sur des « registres » récoltant l’exhaustivité des cas d’une maladie sur un territoire donné, +/- avec une confirmation diagnostique poussée et +/- des informations complémentaires (stade, sévérité) car il y a une idée que derrière, ces données vont être utilisées à des fins de recherche ( ex : registre des cancers ) D’autres se basent sur des algorithmes combinant plusieurs types d’information ( exemple : déclaration en affection de longue durée, remboursement de certains médicament, hospitalisation...). À partir de ces données, on va considérer qu’on a un diagnostic. D’autres se basent uniquement sur des hospitalisations et les motifs d’hospitalisation D’autres se basent sur l’identification de mots clé dans des dossiers patients...
Tout cela nous fait nous poser des questions sur la validité de l’étude. Face à des études qui présente des données médico-administratives, il faut regarder comment on a défini le facteur de la maladie ou le facteur de « risque » et est-ce que ces définitions sont « validées ». On peut alors se poser des questions de spécificité/sensibilité.
D) Validité des diagnostiques et de leur codage....................................................................................
Il est parfois difficile de contrôler la qualité des données disponibles et leur adéquation avec l'utilisation que l'on veut en faire à évaluer au cas par cas. La validité des codes diagnostiques va dépendre : De la base de données utilisée et de sa finalité : Pb de données manquantes selon la finalité de la base, Pb de cout associé, Pb de personnes remplissant les codes De la maladie considérée : Selon la validité du diagnostic posé : susceptible de varier selon la spécialité du médecin, voir le localisation géographique et l’accessibilité aux outils diagnostiques Selon la validité et cohérence de l’algorithme pour identifier tous les cas et que les cas de la maladie considérée (ex : « hospitalisation pour HTA » ne repère qu’une toute petite partie des HTA) sensibilité/spécificité. Possibilité de réaliser des études de validation d’algorithme pour l’identification de certaines pathologies dans certaines bases (dépasse un peu le cadre de la LCA)
Il faut essayer de critiquer tout ce qui a été fait car il y a un risque de biais de classement qu’il faut savoir juger)
pharmaco-épidémiologie
4 – Biais de confusion
Seules les données utiles à la finalité initiale de la base sont présentes : - Nombreuses données non disponibles : les données sur le mode de vie (tabac, alcool, activité physique, niveau d’éducation...) sont rarement présentes dans les données de santé qui sont des facteurs de confusions potentiel sur lesquels on ne peut pas ajuster notre analyse - Absence de données sur des facteurs de confusion potentiels : susceptible d’invalider complétement les résultats selon la question posée et la pathologie étudiée L’impact de ce manque de données est à évaluer pour chaque question spécifique. C’est parce que ce sont des données collectées justement en routine qu’il nous manque certaines informations par soucis pratique de récolte des données et il faut pouvoir identifier ces variables manquantes.
5 – Analyses statistiques
A) Taille de l’échantillon : exposition rare, interaction...........................................................................
interaction
Selon l’étude, l’effectif de l’échantillon peut se compter en plusieurs dizaines de million d’individu, ce qui permet de disposer d’une puissance statistique très importante. Cela peut permettre : - L’étude d’exposition peu fréquente sur des pathologies elles-mêmes peu fréquentes c’est pour ça que ces bases de données sont très intéressantes notamment pour les études sur les cancers particuliers qui ont des incidences très très faibles - L’étude d’interaction entre plusieurs exposition peu fréquente
B) Significativité clinique / significativité statistique..............................................................................
statistique
En raison de la grande taille d’échantillon, la significativité statistique est facilement atteinte et peut être dépourvu de sens. Un excès de puissance statistique peut faire que toutes les comparaisons risquent d’être significatives alors que les différences sont cliniquement minimes et sans intérêts d’où l’importance de considérer la significativité clinique. Cela pose problème notamment sur la comparaison des caractéristiques initiales entre groupes d’exposition (tests parfois non réalisés car cela pourrait mettre en évidence des choses non significatives réellement). Les tests statistiques doivent malgré tout être réalisés pour l’analyse des critères de jugement, mais il faut porter une attention particulière à significativité clinique des résultats. Dans un contexte ou la prise en compte des facteurs de confusion est fréquemment imparfaite, il y a un fort risque de « confusion résiduelle » (facteurs de confusion que l’on n’a pas pris parce qu’ils étaient absents de la base de données) aboutissant à une significativité statistique due à des effets de confusion! le problème étant que nous n’aurons possiblement jamais accès à ces facteurs de confusion donc il faudra être en mesure de critiquer ces modèles-là.
pharmaco-épidémiologie
3 – Exemple d’étude sur l’efficacité clinique (effectiveness)
L’effectiveness est l’efficacité clinique réelle dans la vraie vie. Par exemple, une étude qui a démontré que l’aspirine a un effet bénéfique sur le fait d’avoir un IDM. Cet effet a ensuite été prouvé par des études plus « classiques » pour ensuite devenir un traitement logique pour prévenir les IDM.
4 – Exemple d’étude sur le risque d’effet indésirable +++
Ce sont les plus fréquentes actuellement parce qu’on a beaucoup d’incertitudes sur les effets indésirables des médicaments commercialisés. Exemple du Mediator qui a fait un scandale en France et qui est une des premières études faites par l’étude de base de données.
pharmaco-épidémiologie
5 – Études pharmaco-épidémiologiques : points-clés à vérifier
Soumises aux mêmes biais que toute étude observationnelle et notamment ceux des études sur données médico-administratives (cf. autres cours)
Particularités de l’étude de l’exposition médicamenteuse : o Exposition souvent chronique pouvant changer au cours du temps (arrêts, switch) qui peuvent créer un biais de mesure si non pris en compte o Sur données médico-administratives : L’exposition est mesurée à partir des prescriptions ou des délivrances et non pas de l’administration réelle : surestimation possible en fonction de l’observance qui peut créer un biais de mesure Absence d’information sur les médicaments non remboursés ou partiellement ( ex : impossible d’étudier le paracétamol ) o Latence des effets après la fin de la période couverte par une prescription dépendant de la demi-vie du médicament o Possibilité de mesurer l’association dose-effet car on a les boites et on peut voir l’association entre quantité de médicament consommées et fréquence de l’événement o Choix du comparateur : le médicament comparateur choisi correspond-il au traitement de référence utilisé en pratique? Si non : résultat non applicable en pratique ( conseil assez général pour l’épidémiologie ) o Biais d’indication : l’indication du médicament peut être responsable des effets observés et non le médicament lui-même (biais de confusion). Exemple : metformine vs sulfonylurées sur le risque d’IDM On observe un sur-risque d’IDM pour la metformine. En fait, la metformine est indiquée chez diabétiques obèses et ce n’est pas le cas des sulfonylurées. L’obésité étant un FR d’IDM, il y a confusion par l’indication (obésité) pour le risque d’IDM. Solution : on va ajuster sur les facteurs pronostiques (FR) que l’on connait Souvent dans les études pharmaco épidémiologiques, ce biais est présent et il va y falloir le prendre en compte.
Designs spéciaux, base de données et pharmacoépidémiologie
Matière: Lecture critique d'article
Université: Université de Montpellier
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