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Etudes de cohorte, Analyses de survie
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Université de Montpellier
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Cours 1 : Etudes de cohorte
Plan:
1. Définitions 2. Cohortes descriptives a. Intérêt b. Objectifs c. Calcul d’incidence d. Biais de sélection e. Biais de classement 3. Cohortes analytiques a. Intérêt b. Objectifs c. Mesures de risque d. Biais de sélection e. Biais de classement f. Biais de confusion g. Interprétation h. Statistiques
1. Définitions
Par définition, les études de cohorte sont des études observationnelles et longitudinales : on inclut les patients avant qu’ils ne présentent la maladie et ensuite on fait le suivi. Il y a plusieurs visites au cours du temps, et on regarde ce qu’il se passe au niveau de leur santé.
Rappel : les études longitudinales ne sont pas forcément des études prospectives (les rétrospectives peuvent également l’être).
Les études ont de nombreux objectifs et peuvent être classées selon leur champ épidémiologique (descriptive, analytique ou évaluative), selon la population étudiée (population générale, gens qui à priori ne sont pas malades, OU épidémiologie clinique, population atteinte de la maladie étudiée), etc.
Les études sont aussi caractérisées par des choix méthodologiques (prospectif? historique? historico- prospectif ?), par l’objet de celles-ci (but descriptif? étiologique? etc.) ou par ce qui les définisse (observationnelle ou interventionnelle? longitudinale ou transversale ?).
NB : Par définition, les cohortes ne peuvent pas vraiment relever de l’épidémiologie évaluative puisque ce sont des études observationnelles ( c’est une réflexion très générale, ça doit pouvoir être nuancé ).
Epidémiologie descriptive Epidémiologieanalytique
Epidémiologie évaluative ou expérimentale ou interventionnelle
Epidémiologie de population (en population générale)
Prévalence et incidence des maladies
Etudes étiologiques Evaluation d’une intervention de santé publique
Epidémiologie clinique
= Recherche clinique (population malade)
Nosologie : prévalence et incidence des caractéristiques des maladies (complications)
Etudes pronostiques
Evaluation d’une intervention thérapeutique
Selon les choix méthodologiques, on aura donc différents termes pour qualifier des cohortes :
un seul choix peut être fait entre ces trois types de méthodologie Prospective : on inclut des patients qui n’ont pas la maladie, on mesure leur exposition au facteur de risque puis on les suit au fil du temps. Enfin, on recueille l’entrée dans la maladie ;
Historique (ou rétrospective) : on peut reconstruire une étude longitudinale sur des bases de données déjà recueillies, par exemple celle de la sécurité sociale (SNDS). Par exemple, on a évalué l’impact du médiator sur les pathologies cardiaques car on a pu savoir qui a été exposé au médiator puis qui a été hospitalisé dans les années suivantes pour une pathologie valvulaire ; Historico-Prospective : on recueille une exposition passée mais on fait aussi un suivi prospectif (donc avant qu’il ne déclare la maladie), pour recueillir enfin l’entrée dans la maladie. Il s’agit donc d’une méthode où une partie des données est recueillie rétrospectivement et une autre partie, prospectivement. temps de suivi des personnes incluses dans l’étude (selon la pathologie)
étude soit en ouvert soit en fermée qui ne permettent pas de calculer exactement les mêmes statistiques
Ouverte : les personnes peuvent entrer ou sortir de la cohorte à n’importe quel moment, elle n’est pas définie. C’est par exemple le cas de l’étude du comté de Framingham aux USA. : en cas de déménagement les individus peuvent arriver ou partir du comté et rentrer ou sortir dans la cohorte (actuellement, il s’agit de la 3ème génération d’habitants) ; Fermée : la population est complètement définie dès le début (par exemple, on recrute toutes les personnes nées en 2017), la majorité des études sont en fermée.
2. Cohortes descriptives
a. Intérêts
Leur intérêt est de chiffrer les indicateurs de santé, de mortalité, de morbidité, les indicateurs démographiques, mais on peut également étudier l’exposition aux facteurs de risque déjà identifiés pour donner des directives et agir pour améliorer la santé des populations.
Ces cohortes peuvent être faites en population générale ou dans des groupes restreints (uniquement chez les femmes, chez les dentistes par exemple) : elles permettent de définir chez qui il faut agir pour contrer la maladie.
Autre exemple, si le taux d’incidence de l’IC chez les personnes de plus de 65 ans est de 120 / 100 000 personnes-années, il y aura donc 120 nouveaux chaque année ou 60 nouveaux cas tous les 6 mois, etc.
NB : on préfère souvent le taux d’incidence car on peut le calculer sur une cohorte ouverte ou fermée , les chiffres trouvés peuvent être très similaires comme totalement différents.
Il existe également plusieurs types d’incidence spécifiques :
- Taux de mortalité Globale ;
Spécifique : mortalité dû à quelque chose de particulier ou dans une population particulière ; Périnatale, etc.
- Taux de natalité : nombre de naissances vivantes sur la population totale
- Taux d’attaque : incidence totale d’une pathologie pendant toute la durée de l'épidémie
- Taux de létalité : mortalité chez les personnes atteintes d’une maladie en particulier, il permet de savoir à quel point une maladie est mortelle
Attention : La cohorte reste un échantillon de la population donc toutes les estimations faites, par exemple d’incidence, doivent être accompagnées d’un intervalle de confiance à 95%.
d. Biais de sélection
On parle de biais de sélection lorsque la population analysée qui n’est pas représentative de la population cible.
Il existe plein d’étapes pour arriver à la population analysée. En premier on choisit la population source (on évite les personnes avec des pathologies engageant le pronostic vital), puis on réalise la procédure d’échantillonnage dans cette dernière permettant de sélectionner les sujets dont on évaluera ensuite l’éligibilité (avec les critères d’inclusion et de non inclusion). Puis il y a du suivi car on est dans une étude prospective il y aura alors potentiellement des perdus de vue et donc un biais de sélection.
Dans notre exemple :
Choix de la population source
On nécessite une base de sondage, c’est la base dans laquelle on va échantillonner. Elle est non exhaustive, donc on aura forcément des biais mais on en veut le moins possible. la population source est rarement exhaustive, les biais sont donc à discuter.
On se base en Occitanie et on estime que la population d’Occitanie est vraiment représentative de la population mondiale. On peut par exemple utiliser la liste électorale, mais toute la population d’Occitanie n’est pas inscrite sur cette liste, les migrants par exemple. Ceci créera des biais si les migrants ont un risque très différent de la population inscrite sur la liste électorale. On risque alors de sur ou sous-estimer notre incidence.
Il faut discuter la taille du biais pour voir quelle est la moins mauvaise des solutions : c’est dans ce cas-là que l’épidémiologie n’est pas une science exacte.
Échantillonnage
On réalise un tirage aléatoire sur la base de sondage. Ou si c’est une petite base de sondage, on peut sélectionner tout le monde , ce sera alors exhaustif (= consécutif) Toutes les autres méthodes sont à proscrire.
Par exemple, la cohorte contenant « les gens qui viennent en consultation au CHU » n’est pas représentative de la population générale. Attention on ne doit donc pas recruter des patients au CHU sur les visites programmées sinon on crée des biais.
Critères d’éligibilité
On a échantillonné des personnes habitants l’Occitanie, on leur a envoyé des lettres et celles qui sont d’accord viennent au centre d’inclusion et on regarde si elles sont éligibles ou pas dans l’étude selon les critères d’inclusion et de non inclusion.
Il existe des critères...
.. : Ne pas avoir la maladie / ne pas être un cas prévalent (sinon l’étude serait transversale) = avoir une glycémie normale Consentement des patients (plus nécessairement écrit)
..écifiques de la population cible : Âge = plus de 40 ans Profession .. faciliter l’étude
Pas de déménagement, etc. Pas de pathologies engageant le pronostic vital à court terme Pas de troubles de la communication (ATTENTION, est ce que ça concerne des personnes qui auraient une incidence différente du diabète? Si ces personnes sont un nombre trop important, cela créerait un biais)
Ces critères d’éligibilité sont présents pour supprimer ou estimer les biais potentiels repérés qui sont assez importants pour changer le résultat de l’étude. ATTENTION, ces critères d’éligibilité peuvent eux-mêmes
o Un seul dosage de glycémie à jeun c’est objectif mais ça ne correspond pas aux recommandations actuelles
o dosage HbA1c (hémoglobine glyquée) correspond aux recommandations actuelles c’est donc ce critère de jugement que l’on va choisir
3. Les cohortes analytiques
a. Intérêts
Elles permettent de rechercher une association entre une exposition et un événement de santé.
Si on est en épidémiologie de population c’est une cohorte étiologique : on cherche une association entre l’exposition au facteur de risque (= exposition) et la maladie (= évènement de santé).
Si on est dans une population clinique, déjà malade, on fait une étude pronostique : on cherche une association entre un facteur pronostique (= exposition) et l’évolution ou la complication de la maladie (= évènement de santé).
En plus de rechercher une association, ces cohortes peuvent quantifier l'impact du facteur de risque en santé publique , mais cela nécessite que la causalité soit bien établie : c’est à dire que la cohorte doit être la énième étude sur le sujet et que tous (ou du moins la majorité) les critères de HILL soient respectés. La cohorte doit donc, entre autres, être de grande qualité pour être représentative de la population cible.
Les cohortes Exposé/Non exposé sont des études comparatives entre deux groupes ou plus avec plusieurs « doses » de mêmes facteurs d’exposition (un groupe non exposé + un groupe à exposition faible + un groupe à forte exposition) ou plusieurs facteurs d’exposition.
Les grandes cohortes actuelles étudient plusieurs facteurs d‘exposition, plusieurs maladies. On ne les construit donc pas comme des cohortes exposé/non exposé on constitue d’abord d’énormes bases de données (car études à objectifs multiples) puis on reconstruira ensuite la logique d’une cohorte exposé/non exposé.
b. Objectif
Le but de ces cohortes est d’évaluer une association.
Par exemple, lorsqu’il faut évaluer l’association entre l’exposition au plomb durant l’enfance et le QI à 15 ans en France.
P opulation : enfants de 15 ans exposé au plomb en France
I ntervention = Exposition
C omparateur : enfants de 15 ans moins/pas exposés au plomb en France
O utcome : comment l’exposition au plomb influe sur le QI à 15 ans
T emps de suivi
Pour répondre à l’objectif, on va réaliser des mesures de risques.
NB : le groupe comparateur « non exposé » n’est pas forcément à proprement dit « sans exposition ».
c. Mesures de risque
La première étape est descriptive : on calcule des incidences chez les exposés et les non exposés.
La deuxième étape est celle du choix de la bonne mesure de risque pour quantifier l’écart entre les incidences des deux groupes. On choisit cette mesure en fonction de l’objectif de l’étude et en fonction du type de critère de jugement qui peut être :
o Qualitatif (= malade/pas malade) : on part des incidences (taux d’incidence ou incidences cumulées) pour faire les calculs o Censuré : courbe de survie (Kaplan-Meier) et hazard ratio (Voir plus loin)
Si l’objectif est l’étude d’une association : on utilise des modèles multiplicatifs pour associer exposition et la maladie. Chez les exposés et les non exposés, on va calculer l’incidence. En divisant ces deux incidences on obtient le risque relatif.
On est toujours sur de l’échantillonnage donc on doit calculer l’intervalle de confiance du RR à 95%. S’il contient 1, le RR n’est pas significatif au risque alpha de 5%.
Pour les cohortes observationnelles on va préférer les estimations ajustées sur les facteurs de confusion potentiels (cours sur les multivariées)
Si l’objectif est la quantification de l’impact d’un facteur de risque en santé publique : on utilise des modèles additifs. Ici, on est déjà sûr qu’il existe un lien de causalité entre le facteur de risque et la maladie qui a été établi par des études précédentes. En effet, l’utilisation de ces modèles additifs est rare car cela nécessite d’avoir un facteur de risque (FR) dont on est sûr qu’il s’agit bien d’un FR.
On va calculer le risque attribuable ou l’excès de risque : RA ou ER = IE - INE Il correspond au nombre de cas qui pourraient être évités chez les exposés si l’exposition était supprimée. Si l’intervalle de confiance contient 0 alors le Risque Attribuable est non significatif : cela signifie qu’il y a 0 risque en plus.
d. Biais de sélection
Ce sont les mêmes que pour une cohorte descriptive : on cherche toujours à sélectionner un groupe représentatif de la population cible. Cependant, les cohortes analytiques présentent en plus de cela des biais de confusion car elles ont un objectif différent de celles descriptives (établir une association).
Il faut savoir négocier entre facteurs de confusion et biais de sélection. Par exemple pour limiter un facteur de confusion, on va sélectionner une population homogène quant à ce facteur de confusion, cependant on va se retrouver avec un groupe qui n’est plus forcément représentatif de la population cible. Il faut alors jongler entre les deux et décider de quel(s) facteur(s) on va « privilégier ».
On dispose de différentes méthodes de répartition des groupes E (exposés) / NE (non exposés) :
o Première méthode :
On inclut un échantillon représentatif de la source puis on classe en E/NE et on suit tout le monde. Méthode semblable aux cohortes descriptives mais attention à suivre chaque groupe de la même manière.
Imaginons que 40 personnes sur 100 soient exposés à un facteur de risque, on pourra avoir avec cette méthode 40 personnes dans un groupe et 60 dans l’autre.
o Deuxième méthode :
On va “surreprésenter” une population pour améliorer la puissance de l’étude. Si l’objectif est d’évaluer l’association entre l’exposition au plomb dans l’enfance et le QI à 15 ans, on se heurte au problème où l’exposition au plomb est rare et donc notre groupe E est trop petit, alors on va surreprésenter le groupe exposé. On classe donc les patients en groupe E/NE avant leur inclusion. Disons qu’une personne sur mille y soit exposée, si l’on a un groupe E de 50 et un NE de 50, on ne retrouve pas du tout les conditions générales, mais on a plus de chances d’observer un évènement que l’on souhaitait faire apparaître.
o Troisième méthode :
Pour le même exemple, on sait que le QI maternel est un facteur de confusion car faible QI maternel donne un environnement socio-économique souvent faible et donc cela peut être une cause de faible QI de l’enfant. On va donc, pour s’affranchir de ce facteur de confusion, apparier des E/NE sur le QI maternel. Il faut alors établir
une pré-inclusion des groupes E/NE et du QI maternel de chaque sujet. Si le QI moyen des mères de sujet E est 110, on ne prendra pas un sujet NE ayant une mère avec un QI de 160. On sélectionne les NE afin qu’ils soient semblables aux E sur le facteur de confusion établi. Ainsi le groupe NE n’est plus représentatif du groupe NE général (mais le groupe E l’est).
NB : ces deux méthodes nécessitent de classer les sujets de la population source avant de les inclure.
On regarde alors quelles sont les mesures extrapolables pour chaque méthode :
Pour l’incidence, seule la première méthode est représentative de la population générale ; Pour l’incidence chez les E, chacune des méthodes sélectionne un groupe représentatif de la population générale (même si ce groupe est surreprésenté, cela ne modifiera que l’incidence totale de l’étude) ;
Pour l’incidence des NE, la 3e méthode va chercher une sous population des NE (ici ceux dont le QI de leur mère est proche de 110) donc celle-ci n’est plus représentative ;
On peut calculer dans tous les cas les mesures de risque car on est en observationnel : on va prendre en compte les facteurs de confusion et faire une étude multivariée qui permettra d’obtenir le RR, l’ER et le HR ajustés par rapport aux facteurs de confusion.
NB : de ce que j’en ai compris, on perd la représentativité du groupe NE car c’est lui qui est apparié au groupe E et pas l’inverse. Je pense que c’est comme si on « désorganisait » le groupe NE au profit du groupe E.
g. Interprétation
Dans l’interprétation, il faut se poser deux questions, car dans une cohorte, on n’a, jusqu’à présent, que mesuré une association (ET PAS UNE CAUSALITE), c.-à-d. un critère statistique pur :
o Arguments pour la causalité?
Validation des critères de Hill (groupe de conditions minimales pour fournir une preuve adéquate d'une relation causale entre deux évènements) : temporalité, force de l'association, effet dose, stabilité de l’association dans le temps et dans l’espace, cohérence de l’association dans différentes populations, validité interne (cohorte bien construite).
o Généralisabilité?
A quel population peut-on extrapoler les résultats? (extrapolation qui est fonction de la représentabilité de nos groupes).
h. Statistiques
Choix du modèle dépend du type de critère de jugement donc de variable ( cf cours Cas-Témoins ):
o Quantitative : modèle linéaire (imaginer un nuage de point, donc de données quantitatives, sur un graphique avec une droite représentant la moyenne) calcul des différences de moyennes ; o Qualitative : modèle logistique avec calcul d’un Odds Ratio (OR) ;
o Censurée (variable qui mesure un temps jusqu’à un événement, typiquement un temps de survie ) modèle de Cox avec calcul d’un Hazard Ratio (HR).
Traitement statistiques des données manquantes ( Cf cours Essais ) :
o Analyse seulement des cas complets (pas de données manquantes) si peu de perdus de vue et sans biais de sélection majeur Attention au biais d’attrition qui entraîne une perte de significativité de l’étude par disparition de l’étude de sujets (dans le cas inverse où les patients
sont exclus de l'analyse lorsque le protocole initial n'est pas totalement respecté, on parle d'analyse per protocole) ; o Imputation de données manquantes.
Analyse de sensibilité ( cf TD LCA ) :
On se demande si on obtient les mêmes résultats en changeant les décisions prises durant l’étude : seuils, mesure d’exposition pour le plomb dans la maison ou plombémie par exemple, prise en compte des données manquantes (imputation avec stratégie du biais maximum), choix d’un autre critère de jugement ou d’exposition, autre modèle statistique, etc.
Il y a 3 types de sujets dans les analyses de survie :
NB : « vivant » car ici événement = Mort.
Patients « censurés » = patients qui n’ont pas présenté l’événement à DP, car on ne connaît pas bien la durée jusqu’à leur décès, on sait juste qu’ils sont restés vivant pendant au moins un certain temps (ils participent à l’étude initialement). On ne connaît pas toute la donnée, le reste que l’on ne connaît pas est dit “censurée” d’où le nom de patients « censurés ».
Chez tous les sujets, on recueille la date d’origine, date où ils entrent dans l’étude, la date des dernières nouvelles et leur état à cette date-là : ont-ils présenté l’évènement (décès, apparition de la métastase, guérison ...) ou non?
Par ailleurs, l’étude prévoit une date de point, qui est la date au-delà de laquelle on ne tient pas compte des informations. Cette date peut être la même pour tous les sujets (ex : 31 décembre)
Ces définitions aboutissent à caractériser les sujets ainsi :
Les patients ayant présenté l’évènement pendant le suivi, c’est-à-dire avant la date de point leur DDN est la date de l’évènement.
Les sujets perdus de vue : ils n’ont pas été suivis jusqu’à la date de point, c’est-à-dire que leur DDN précède la date de point (DP), et ils n’avaient pas présenté l’évènement à leur DDN. On ne peut donc pas savoir ce qu’il s’est passé entre DDN et DP, leur état à DP est donc inconnu. Ce sont ces sujets-là qui font courir le risque de biais d’attrition à l’étude.
Les sujets exclus vivants : ils ont été suivis au moins jusqu’à la date de point, et n’avaient pas présenté l’évènement à cette date-là.
c. Temps de participation (tableau à bien comprendre, cf. plus loin pour l’explication)
Par définition, l’étude prévoit d’arrêter le suivi des patients à la date de point Aucune donnée ultérieure ne sera prise en compte.
Tous les patients n’étant pas recrutés à la même date (Date d’Origine = temps 0 pour chaque sujet), leur durée de suivi potentielle est inégale.
Certains patients décèdent pendant le suivi, on connaît donc précisément leur durée de survie.
Pour les autres patients, on ne connaît pas précisément cette durée. On sait seulement qu’ils ont survécu au moins un certain temps : l’information est partielle, « censurée ». Certains patients sont toujours suivis et toujours vivants à la date de point, on dit alors qu’ils sont censurés à la date de point. D’autres sont perdus de vue : après une date que l’on appelle la date des dernières nouvelles, on n’a plus aucune information sur eux. On dit qu’ils sont censurés à la date des dernières nouvelles.
PS : il y a pas mal de répétitions voire de paraphrase sur cette partie du cours pour qu’elle soit vraiment comprise.
Question d’un étudiant : « un événement est toujours un décès? » « Pas forcément, ici c’est le décès, mais ça aurait pu être un autre paramètre. »
2. Intérêt d’une variable censurée VS variable binaire
Exemple variable binaire : risque de décès à 5 ans.
En étudiant en binaire, on obtient P2 censuré à 4 ans, P4 censuré à 3 ans et P5 censuré à 4,5 ans. Donc on ne sait pas, si on les avait suivi 5 ans, s’ils auraient survécu ou non ( statut vital à 5 ans inconnu, donc non analysable ), il nous reste alors deux patients dans l’étude, donc perte de puissance et possibilité de biais d’attrition pour P4 ( perte de significativité de l’étude par disparition de l’étude de sujets).
Si on a des données censurées, il faut utiliser l’analyse de survie (critère de validité interne) pour éviter ces biais d’attrition et cette perte de puissance.
C’est la fonction qui va répondre à la question : Quelles sont les probabilités de survivre au-delà d’un instant t?
S(t) la fonction de survie à un temps t, est la probabilité que le sujet ait survécu au-delà de t (T est le temps de survie du patient).
b. Estimation de Kaplan-Meier (la plus utilisée)
Est dite méthode actuarielle (concerne l’application des méthodes mathématiques et statistiques à la finance et aux assurances, particulièrement où cela se rapporte à l'évaluation des risques dans le long terme) et aussi la plus fréquente.
Ces données permettent de calculer la probabilité de survivre au-delà d’un instant t.
À chaque événement (mort ou perdu de vue), on recalcule la fonction de survie en tenant compte des censures. Ainsi, on a autant de temps t que d’événements d qui se produisent.
Au temps t on a :
un nombre d d’événements (morts ou perdus de vue) qui ont lieu. un nombre n de patients qui étaient à risque. N dépend du nombre de sujets décédés et censurés (= perdus de vue) avant t. soit (n-d)/n la survie instantanée : le nombre de patients dans l’étude à t moins le nombre de patients qui quittent l’étude à t (morts ou perdus de vue) divisés par le total de patient à t, peu importe le nombre de patient à t-1. C’est la probabilité de survivre à t, sachant qu’on était vivant, et donc qu’on a survécu à t-1.
La probabilité de survivre jusqu’à t (ce qu’on cherche) est donc la probabilité de survivre à t multipliée par la probabilité de survive jusqu’à t-1 (ou t j-1...)
Ex : si on considère qu’un seul événement ne se produit par année : La probabilité de survivre 5 ans [P(jusqu’à t)] est égale à :
La probabilité de survivre la 5e année [P(à t)] multiplié par la probabilité de survivre 4 ans ou pendant 4 ans [P(jusqu’à t-1)]. La probabilité de survivre la 5e année multiplié par celle de survivre à la 4e multiplié par celle de survivre 3 ans ou jusqu’à la 3e année.
Le Π (Pi) majuscule est équivalent au Σ mais pour les produits. Je ne pense pas que ces formules soient le plus important du cours, on verra après leurs applications qui me semblent déjà plus essentielles.
c. Exemple
DC : décès, PdV : perdus de vue
Etudes de cohorte, Analyses de survie
Matière: Lecture critique d'article
Université: Université de Montpellier
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