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Méta-analyses - Cours de lecture critique d'article
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Université de Montpellier
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Principes des Méta-Analyses d’essais cliniques &
Recommandations pour la pratique clinique
- I – Méta-analyses d’essais clinique............................................................................................ Table des matières
- 1 – Introduction......................................................................................................................................
- 2 – Définition..........................................................................................................................................
- 3 – Principes généraux............................................................................................................................
- A - Protocole :..........................................................................................................................................
- B - Recherche des essais :........................................................................................................................
- C - Sélection des essais :..........................................................................................................................
- D - Méthodes d’extraction des données :................................................................................................
- E - Principes généraux de l’analyse statistique :.......................................................................................
- F - Présentation des résultats.................................................................................................................
- G - Quel indicateur méta-analyser et comment ?..................................................................................
- 4 – Intérêt de la méta-analyse...............................................................................................................
- 5 – Limites des méta-analyses...............................................................................................................
- II – Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC).........................................................
I – Méta-analyses d’essais clinique.
1 – Introduction......................................................................................................................................
Pour répondre à une problématique médicale, il est nécessaire de faire plusieurs essais (dans différents endroits, contextes et équipes) plutôt qu’un essai qui ne peut pas apporter suffisamment d’informations pour être causal, sauf pour le cas d’une étude multicentrique. Lorsqu’on s’intéresse à des études concernant un sujet, plusieurs essais vont apporter des résultats qui sont variables en termes de taille d’effet et les résultats ne sont pas forcément concordants : Les études « négatives » (études pour laquelle l’intervention réalisée n’a pas eu d’effet significatif) sont souvent concernées par le problème de puissance : est-ce que c’est parce qu’il n’y a pas d’effet significatif ou alors la puissance n’est pas assez grande? Pour les études positives, lorsque l’on conclut, on sait qu’on peut conclure à tort (risque alpha). Toutes études présentent des biais et des problèmes méthodologiques qui contribuent aux résultats contradictoires.
Il est donc impératif de faire une synthèse (une revue) de ces différents articles pour trouver le réel effet. Pour faire la synthèse des différentes études, on a plusieurs options : Revue narrative : Opinion d’experts qui vont avoir une lecture rapide, pas forcément exhaustives et avec très classiquement une surestimation de l’effet lié au fait que les études positives sont plus souvent publiées et citées (plus souvent mises en avant) que les études négatives où il n’y a pas d’effet significatif Biais de publication Revue systématique : On va rechercher toute la littérature sur la question posée de façon plus systématisé et toutes les études qui ont été publiées pour adresser la question. Cela permet de se faire une idée subjective de l’effet mais elle n’échappe pas aux biais de publication. Il y a quand même une surestimation de l’effet. Bien sûr dans cette revue on n’a pas de prise en compte des fluctuations d’échantillonnages (chaque étude résulte de l’intervention sur un échantillon mais c’est à l’échelle de la population que l’on voudrait résonner) et l’évaluation du biais n’est pas systématique ce qui peut biaiser la synthèse. Sur ces revues systématiques, on reste sur sa faim et on sait qu’on a une surestimation de l’effet dans la majorité des cas.
C’est dans ce constat de synthèse qui n’est pas satisfaisante que la méta-analyse est apparue.
B - Recherche des essais :
Il existe différents moyens mis en œuvre pour la recherche des essais : il y a différentes bases bibliographiques informatisées (Pubmed, Medline...) et ça c’est la base de la recherche d’études déjà publiée. Ensuite, il y a les références dans les articles que l’on doit consulter (puis ensuite on consulte les références de ces articles jusqu’à qu’on ait saturé le sujet.) Il existe un registre des essais randomisé dont celui de la collaboration Cochrane. Il y a les congres, les posters et les registres d’essais thérapeutiques. Ça se complique pour les essais non publiés où il faut se renseigner auprès des laboratoires pharmaceutiques ou des investigateurs potentiels pour obtenir des essais non publiés. (Le prof n’a pas insisté sur ces points précédents, cependant les 2 points suivants sont plus importants)
Il existe une mine d’or pour les méta-analyses qui sont les registres prospectifs d’essais thérapeutiques enregistrant tous les essais clinique dans le monde, avant publication , c e qui va permettre de faciliter l’accès aux bases de données : clinicaltrials & EUDRACT. Ces registres permettent la traçabilité de l’avancement de l’étude et permet de retrouver des essais non publiées.
Importance de PROSPERO , qui est un registre des méta-analyses, pour avoir accès aux protocoles des méta-analyses. Ces registres sont mis à jour et permettent l’accès aux essais non publiés ce qui permet d’agrandir le nombre d’information mais aussi de vérifier que la méta-analyse que l’on veut réaliser n’a pas déjà été faite ou n’est pas en train d’être réalisée. (comme nous l’avons vu précédemment, le protocole doit être réalisé et publié à priori pour éviter toutes triches sur le traitement des résultats.)
Diapo à titre informatif, inutile de l’apprendre par cœur.
C - Sélection des essais :
Une fois que l’on a colligé (recueilli) toutes nos études, il faut réaliser une pré-sélection en retirant les études qui ne correspondent pas réellement à la question qu’on se pose. Ensuite, on va passer à la 2ème phase qui est la sélection des études. On va définir des critères d’inclusion (comme pour des patients, c’est défini à priori dans le protocole), on va préciser la nature de l’intervention et la population (quel médicament, quel dose, la population cible...). Le but étant de ne retenir que les études de qualité méthodologique suffisante. Cette sélection est un énorme travail car on n’en garde pas beaucoup par rapport à la quantité initiale. La subjectivé de ce travail fait qu’il faut le faire 2 fois par 2 personnes différentes (double lecture) pour tempérer cette subjectivité (ça permet de retirer les potentielles erreurs ou biais, possibilité de choisir un 3ème lecteur en cas de désaccord ), et on va réaliser un tableau récapitulatif expliquant pourquoi on a exclu certaines études.
La sélection des essais, c’est l’équivalent de l’inclusion des patients avec un Flow Diagram (comme un Flow Chart pour les patients). V oici un exemple de selection d’essais (cf. supra), ils ont identifiés plus de 2500 études, ils ont exclu 2400 études seulement par le titre ou l’abstract car ils ne correspondaient pas à la question de recherche. Ils ont en gardé 150, puis 81 ont été exclu (42 parce que le design n’était pas approprié ; d’autres parce que c’étaient
On ne fait une méta-analyse que sur les données agrégées (les données rapportées dans la publication) et non pas sur les données individuelles des patients, cela peut se faire mais pour d’autres types de méta-analyse. On extrait les données de chacune des publications (caractéristiques des patients) et les infos nécessaire pour estimer la taille de l’effet : Nombre de patients analysées par bras et : Critère de jugement binaire (nombre de patients ayant eu l’évènement dans chaque bras) Critère de jugement continu (moyenne et écart type dans chaque bras) ou Critère de jugement censuré (temps jusqu’à la survenu d’un évènement, Hazard ratio ou nombre d’évènement) Pour l’extraction des données, on a une fiche préétablie que l’on remplit. Il est important de faire une double lecture en insu (sans regarder ce qu’a fait l’autre personne) pour voir si l’on retrouve les mêmes données. Parfois il manque des données cruciales donc nécessité de contacter les auteurs pour avoir une confirmation et ça peut aboutir à la constitution d’un groupe collaboratif ou parfois ça nous force à faire une méta- analyse sur données individuelles.
E - Principes généraux de l’analyse statistique :
Pour calculer cet effet global, il faut faire une moyenne pondérée des résultats. Pour faire ce calcul, ce qu’il ne faut pas faire = ajouter les résultats individuels, paradoxe de Simpson (cf. l’exemple : 2 études qui évaluent la même chose, on a un OR à 2 pour les 2 études et si nous les ajoutons l’une à l’autre, on trouve un OR qui n’a rien à voir, c’est le paradoxe de Simpson, lié au fait qu’entre ces deux études, il y a une différence de répartition dans chaque bras et une différence importante dans la fréquence de l’événement Facteurs de confusions ).
Un problème de base dans les essais clinique est la différence entre les 2 groupes comparés. Si la randomisation équilibre les groupes alors la différence de risques de bases est très faible (elle peut être élevée dans certains cas), donc si on somme les effectifs, on part sur une
hypothèse très forte qui est de considérer tous les patients de tous les essais sont similaires. Mais cette hypothèse n’est évidemment pas juste et donc on a des techniques de méta- analyses pour éviter de faire cette hypothèse , qui vont combiner les effets de traitement et non pas les patients. L’hypothèse de la méta-analyse est donc que l’effet du traitement est constant d’une étude à l’autre. Donc finalement, il y a cette partie commune à tous les essais (l’effet du traitement global) et il y a une partie spécifique (la part variable, la spécificité de chaque essai).
L’effet global, (Odd Ratio, différence de moyenne globale, le Risque relatif global, selon ce que l’on calcule avec notre critère de jugement principal ) on va l’estimer par la moyenne pondérée des effets dans chaque études. Cependant, chaque étude est différente (une étude avec 5000 patients donnera majoritairement plus d’information qu’une étude avec 50 patients), d’où l’importance de la notion de « poids ». Ici le poids reflète la quantité d’informations apportée par chaque une étude (en résumé, c’est un « genre » de coefficient, comme aux lycées avec les différentes matières, fuck la philo). Donc le poids est fortement relié à la taille de l’échantillon (pas seulement, il y a aussi la fréquence de l’événement, mais retenons que c’est essentiellement la taille).
L’effet commun c’est la somme de l’effet de chaque étude multiplié par son poids divisé par la somme des poids (c’est juste une moyenne pondérée, comme quand on calcule sa moyenne au lycée). Wi = Le poids et l’effet.
wi/ wi : poids de l’étude i relativement a toutes les autres études et donc la somme des poids relatif fait 1 (ou 100%). On a 2 méthodes pour calculer ces poids qui sont Méthode de l’inverse de la variance Méthode de Mantel-Haenszel Ces différentes méthodes donnent des poids différents et donc selon la situation on utilise l’une ou l’autre (cf. page 11). Un des principes généraux des analyses statistiques est l’hypothèse forte que l’effet de l’intervention est quasiment la même dans chaque étude, on a donc une homogénéité entre
La présentation des résultats se fait par un Forrest Plot , (dans cet exemple, c’est une étude qui évalue l’utilisation des stents actifs, des stents qui contiennent des molécules qui permettent d’éviter la thrombose secondaires après la pose du stent ; ce sont des stents que l’on pose dans les coronaires en cas d’Infarctus du myocarde aigu. Il y a des stents qui sont soit actifs ou bien passif. Cette méta-analyse traite donc de l’effet de ces stents). On a une ligne par étude, on a le nombre d’évènements, les poids des études (Weight), et le Risque Relatif dans son intervalle. On représente le RR pour chaque étude avec une taille qui correspond au poids. L’étude avec le plus gros poids (30%) a une taille représentée bien plus importante que les autres. On a l’effet global calculé qui nous donne un RR à 0,89 avec l’intervalle de confiance. On a le test I² qui est fait qui est à 0 donc pas d’hétérogénéité. Il y a aussi un test de l’effet global qui indique si l’effet est significatif mais on le savait déjà car on a l’intervalle de confiance qui dépasse 1, donc non significatif.
G - Quel indicateur méta-analyser et comment?
Comme nous l’avons vu précédemment, il y a 2 méthodes pour calculer les poids, enfaite il y en a une 3eme (même plus), on utilise souvent l’une ou autre selon les critères de jugements : Pour des critères de jugements continu on va utiliser l’inverse de la variance. Pour des critères de jugements binaire on va utiliser du Mantel-Haenszel. On peut aussi faire une méta-analyse lorsqu’il y a un corps thérapeutique (qu’un seul bras) et le critère de jugement sera la proportion de patients qui rencontrent l’évènement, avec une transformation de cette proportion, on peut avoir une proportion globale de personnes qui rencontrent l’évènement.
4 – Intérêt de la méta-analyse...............................................................................................................
La précision et l’augmentation de la puissance statistique : on augmente la puissance et on réduit l’incertitude autour de la taille l’effet, ce qui permet d’avoir une précision qui est élevée. La méta-analyse peut permettre, dans certains cas, de conclure à l’efficacité de façon significative en utilisant des études négatives car ça permet d’augmenter la puissance (ça marche que dans le cas où les études sont négatives par un manque de puissance et non pas une intervention qui est inefficace). Cela permet de lever le doute sur des résultats discordants , et d ’ expliquer en partie la variabilité des résultats. Il est également possible de réaliser des analyses de sous-groupes pour voir si le traitement est différent selon les sous-groupes en réalisant des méta-analyse (par exemple analyse de l’effet des stents chez les hommes ou les femmes...). Un autre intérêt financier est que lorsque l’on va se lancer une méta-analyse, on se rend compte qu’on a très peu de données car très peu d’études fiables ont été faites, ce qui nous encourage à se lancer dans un essai et cela va servir de justification importante pour avoir des financements pour l’essai. Les résultats sont moyennés sur beaucoup d’études qui viennent de nombreux pays/contextes, ce qui augmente la généralisation des résultats , en termes de validité externe on est très rassuré. Ces méta-analyses sont donc quasiment tout le temps utile et surtout lorsque les essais sont de petites tailles pour avoir des résultats fiables. (les essais clinique de grandes tailles coutent cher voire impossible à faire, donc possibilité uniquement de faire des petits essais et ainsi la méta-analyse à un rôle primordial pour donner des résultats fiables).
5 – Limites des méta-analyses...............................................................................................................
Biais de publication (biais principal) : Influence des résultats d'une étude sur les chances de publication et la tendance des investigateurs, des relecteurs, et des rédacteurs de soumettre ou accepter des manuscrits pour la publication fondée sur la direction ou la force des résultats de cette étude (ceci est la définition officielle, pas besoin de l’apprendre, comprenez juste le principe expliqué au début de la ronéo.). Ce biais est uniquement fondé sur la force du résultat de l’étude (significatif ou non). Il existe des méthodes pour essayer d’estimer ce biais (non cité). Etude rétrospective : les données sont déjà publiées, les résultats de la méta-analyse sont conditionnés par le choix des auteurs d’où l’importance des protocoles (PROSPERO) pour vérifier que les auteurs n’ont pas triché dans leur méthode. Subjectivité : de la sélection des études, de l’évaluations des risques de biais, de l’extraction des résultats... Cela justifie que certaines étapes soient réalisées par 2 personnes en insu.
Essais de faible puissance niveau de preuve intermédiaire, niveau B. Etude purement rétrospective , comparative avec biais important niveau de preuve faible, niveau C. Le grade de ces recommandations est important car il permet de savoir dans quels domaines il y a des lacunes dans la recherche qu’il faut donc continuer à mener. La HAS est extrêmement attentive aux conflits d’intérêts des participants.
Méta-analyses - Cours de lecture critique d'article
Matière: Lecture critique d'article
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